Natallia Makarava et al.

Cette étude montre que, dans un modèle murin de maladie à prions, les cellules microgliales phagocytent efficacement la forme pathogène de la protéine prion  (PrPSc pour « scrapie isoform of the prion protein ») lors des premiers stades précliniques. Cependant, au cours du stade préclinique tardif, on observe une diminution de cette activité avec en parallèle l'établissement de contacts étendus entre les corps cellulaires des neurones et ceux des cellules microgliales. Ces modifications sont suivies d'une accumulation rapide de PrPSc dans le cerveau. Au sein des cellules microgliales qui enveloppent les neurones, les lysosomes expriment la cathepsine D et le volume total du compartiment lysosomal est augmenté. Le recouvrement des neurones par les cellules microgliales est le plus souvent partiel, concerne jusqu'à 40 % des neurones corticaux et n’aboutit que pour un faible pourcentage d’entre eux à un processus d’engouffrement (« engulfment ») par les cellules microgliales. Les neurones partiellement enveloppés n’expriment pas de marqueurs apoptotiques mais présentent des signes d’altération fonctionnelle. Par ailleurs, ce processus d’enveloppement est indépendant de la voie CD11b qui est impliquée dans la phagocytose microgliale des neurones durant le développement post-natal. Enfin, ce phénomène d'enveloppement partiel est également observé dans plusieurs régions cérébrales affectées par la maladie à prions, diverses souches adaptées aux souris et différents sous-types de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique chez l'humain.

Gillian K. Carling et al.

Les facteurs de risque les plus importants pour la maladie d'Alzheimer (MA) comprennent l'allèle ε4 de l'apolipoprotéine E (APOE), le variant R47H du récepteur TREM2 et le sexe féminin. Dans cette étude, les auteurs ont étudié l'impact de l’allèle APOE4 et du variant R47H sur le modèle murin de tauopathie P301S, chez des souris femelles. Les résultats montrent que R47H induit la neurodégénérescence chez des souris tauopathiques femelles APOE4 âgées de 9 à 10 mois. La combinaison d'APOE4 et de R47H aggrave l’accumulation intracorticale de tau hyperphosphorylée et amplifie la signalisation cGAS – STING ainsi que la réponse d'interféron de type I. Les cellules microgliales APOE4-R47H sont le siège d’un processus de sénescence associé à une signature neurotoxique qui dépend de cGAS et BAX. La mise en évidence de ce mécanisme confère un rôle pathogénique aux altérations de la perméabilité mitochondriale dans la MA.

Yang Liu et al.

Des travaux antérieurs ont identifié la lysyl oxydase (LOX) et l'olfactomoduline-like-3 (OLFML3) comme des chimiokines essentielles aux fonctions pro-tumorales exercés respectivement par les macrophages et les cellules microgliales dans différents modèles de glioblastome (GBM). Dans la présente étude, les auteurs utilisent les techniques de RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq »), d'immunofluorescence séquentielle multiplex et les analyses fonctionnelles pour étudier en parallèle les macrophages et les cellules microgliales, dans des modèles murins de GBM.  Les données recueillies indiquent que la densité de macrophages est inversement corrélée à celle de la microglie dans le microenvironnement tumoral de GBM. L'inhibition de LOX dans les cellules de GBM déficientes en PTEN régule à la hausse l'expression d'OLFML3, via la voie de signalisation NF-κB-PATZ1, induisant ainsi une augmentation compensatoire de l'infiltration microgliale. Dans des modèles murins de GBM déficients en PTEN, le ciblage parallèles des macrophages et des cellules microgliales via l'inhibition simultanée de LOX et de l'axe CLOCK-OLFML3 génère des effets anti-tumoraux puissants et offre une régression tumorale complète chez plus de 60 % des animaux lorsqu'il est combiné avec une thérapie anti-PD1.

Diana García-García et al.

En analysant un modèle de rétinite pigmentaire chez le Xénope, les auteurs de cette étude ont constaté que les cellules de Müller prolifèrent activement lors de la dégénérescence des photorécepteurs chez les animaux âgés ? ce phénomène n’est pas observé chez les xénopes jeunes. Les variations quant au niveau de neuroinflammation associé à la rétinite pigmentaire seraient à l’origine de ces différences liées à l’âge. Les analyses fonctionnelles révèlent en effet qu’induire une réaction neuroinflammatoire est suffisante pour déclencher la prolifération des cellules de Müller, non seulement chez les jeunes xénopes, mais aussi chez les souris. De plus, les auteurs démontrent que les cellules microgliales sont absolument nécessaires à la réponse mitogénique des cellules de Müller tout en affectant négativement leur potentiel neurogène (= capacité à se différencier en neurones). Cependant, la séquence « engagement du cycle cellulaire » puis « expression de gènes neurogènes » peut être induite par l’administration successive de traitements pro-inflammatoires puis anti-inflammatoires.

Julia M. Messmer et al.

En utilisant l’imagerie intravitale dans des modèles murins de métastases cérébrales issues de mélanome, cette étude montre que les lymphocytes T sanguins circulants adhèrent préférentiellement à la paroi de vaisseaux veineux localisés à proximité de la tumeur. Ces vaisseaux sont nommés par les auteurs « vaisseaux veineux péritumoraux » (PVVs pour « peritumoral venous vessels »). Ce processus d’adhésion est suivi d’une extravasation des lymphocytes T vers le tissu tumoral. L’étude montre également que certaines structures vasculaires ne sont jamais utilisées pour le passage des lymphocytes T depuis le sang vers les métastases cérébrales de mélanome. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (= inhibiteurs de molécules d’« immune checkpoint »)  anti-PD-1/CTLA-4 augmentent la motilité des lymphocytes T intracrâniens, facilitant leur migration depuis les PVVs vers la tumeur et inhibant ainsi la croissance tumorale intracrânienne. La molécule d'adhésion endothéliale ICAM-1 est abondement exprimée sur les PVVs et, dans des échantillons humains de métastases cérébrales, l’expression d’ICAM-1 sur les vaisseaux semblables à des PVVs est corrélée à la densité de lymphocytes T infiltrant le tissu tumoral.