Hong-Rui Wei et al.

Les mécanismes neuronaux sous-jacents à la douleur secondaire liée à l'amputation, communément appelée douleur du membre fantôme, ne sont pas clairs. Les auteurs de cette étude ont étudié un modèle murin d’hypersensibilité mécanique du membre inférieur, secondaire à une amputation du membre antérieur. L'imagerie par microscopie biphotonique in vivo, la reconstruction tridimensionnelle et l’analyse photométrique des fibres, ont révélé une cascade d'activation microgliale, progressant depuis le cortex somatosensoriel primaire du membre antérieur (S1FL) vers le cortex somatosensoriel primaire du membre postérieur (S1HL). Cette cascade d’activation microgliale est responsable d’une levée d’inhibition des neurones glutamatergiques dans le S1HL (S1HLGlu), processus qui entraine en retour une hypersensibilité mécanique secondaire dans la patte postérieure ipsilatérale à l’amputation du membre antérieur. Cette cascade d’activation microgliale se propage rapidement du cortex S1FL vers le cortex S1HL via la voie de signalisation CCL2-CCR2. L'augmentation de l’élimination microgliale des terminaisons pré-synaptiques GABAergiques stimule l'activité neuronale S1HLGlu, entraînant finalement une hypersensibilité mécanique secondaire des pattes postérieures.

Josefine Radke et al.

Les symptômes neurologiques de la COVID-19, y compris les troubles cognitifs et la fatigue, peuvent survenir à la fois durant la phase aiguë de l'infection et à des stades ultérieurs. Les mécanismes sous-tendant ces symptômes restent toutefois largement incompris. Dans cette étude, les auteurs ont analysé le transcriptome et le protéome du tronc cérébral issus de patients décédés de la COVID-19, à différents stades de la maladie. Une signature inflammatoire « interféron de type 1 » a été identifiée uniquement dans les cas de COVID-19 aigus. En combinant l’analyse RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq ») et la transcriptomique spatiale, deux voies moléculaires signant une réaction à une inflammation systémique sévère ont été identifiées : l'une dans les neurones, notamment les neurones des noyaux de nerfs crâniens; l’autre affectant de façon diffuse l'ensemble du tronc cérébral. Cette deuxième voie d’activation semble refléter une réponse indirecte à l'infection respiratoire. Elle se traduit par des modifications transcriptionnelles des oligodendrocytes, des cellules microgliales et des astrocytes. Les signaux activateurs de cette voie seraient véhiculés par le sang et l’unité neurovasculaire. La voie d’activation purement neuronale semble plutôt refléter la connexion entre le système immunitaire et le système nerveux central (SNC), notamment via le nerf vague. Ces résultats suggèrent que les réponses neuro-immunes se développant dans le cerveau des patients COVID-19, contribuent aux complications neurologiques de cette pathologie, en l’absence même d’une persistance virale dans le SNC.

Erliang Kong et al.

La névralgie post-herpétique (NPH), encore appelée névralgie post-zostérienne, est une pathologie neuro-inflammatoire associée à une infection neuronale chronique par le virus varicelle-zona (VZV). On connait peu le mécanisme d'évasion immunitaire permettant au VZV de maintenir une infection chronique. Les souris n’ont pas de récepteur au VZV, on considère que l'infection par le virus herpès simplex de type 1 (HSV-1) constitue un modèle murin relevant pour étudier la NPH. Les auteurs de cette étude montrent que dans le modèle murin de neuro-infection par HSV-1, on observe un surexpression du gène Prmt6 dans la corne dorsale de la moelle épinière. Ce résultat est confirmé à l’échelle de la protéine. Le KO de prmt6 s’accompagne d’une régulation négative de la neuroinflammation et une amélioration de la NPH induites par le HSV-1 in vivo.  Cet effet est lié à une augmentation de l'immunité innée antivirale conduisant à une réduction de la charge virale objectivable in vivo et in vitro. A contrario, la surexpression microgliale de Prmt6 amoindrie la réponse immune innée antivirale et augmente la charge virale du HSV-1. Les mécanismes moléculaires mis en jeu impliquent l’inactivation de cGAS-STING entraînant une phosphorylation réduite de la kinase TBK1  et du facteur de transcription IRF3. Il en résulte une production diminuée d'interféron de type I et une immunité innée antivirale diminuée.

Elham Asghari Adib et al.

On sait que la section d’axones (axotomie) issus de motoneurones spinaux (MNS) induit une perte des synapses afférentes ciblant ces MNS. En d’autres termes, toute lésion périphérique affectant des fibres motrices impacte les afférences synaptiques des motoneurones lésés. Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-tendant ce processus sont inconnus.  Dans cet article, les auteurs ont analysé un modèle murin d’axotomie et mis en évidence le rôle critique d’une kinase neuronale nommée DLK ou MAP3K12. L’utilisation de différentes souris KO conditionnel montre que l'activation de la signalisation DLK dans les MNS axotomisés déclenche l'activation des cellules microgliales adjacentes et la perte des synapses afférentes. La réponse moléculaire régulée par DLK comprend l'expression de C1q, d'abord par les MNS axotomisés puis par les cellules microgliales environnantes. Ces cellules microgliales phagocytent ensuite les éléments présynaptiques des synapses afférentes. Les auteurs montrent par ailleurs que l'ablation pharmacologique des cellules microgliales inhibe la perte des boutons synaptiques (= éléments pré-synaptiques) cholinergiques ciblant les MNS axotomisés.

Anup Bhusal et al.

PGLYRP1 est un récepteur de reconnaissance des peptidoglycanes. Il appartient à la grande famille des récepteurs de type PRR  (« pathogen recognition receptors »). On sait que PGLYRP1 joue un rôle clé dans la défense antibactérienne et, d’une façon générale, les réponses immunitaires innées. Toutefois, son expression dans le système nerveux central (SNC) ainsi que son rôle en conditions neuroinflammatoires sont peu connus. Dans cette étude, les auteurs montrent qu’en situation neuroinflammatoire, PGLYRP1 est surexprimé par les cellules microgliales dans la moelle épinière et le cerveau humain ou de souris. S’appuyant sur de multiples modèles animaux et l’utilisation d’une protéine recombinante PGLYRP1, les auteurs démontrent que PGLYRP1 amplifie la gliose réactionnelle, la neuro-inflammation et les altérations fonctionnelles associées. A contrario, le knock-down de Pglyrp1 par petit ARN en épingle à cheveux (shRNA = « short hairpin RNA ») atténue la réponse neuro-inflammatoire. De plus, les auteurs identifient TREM1 comme un corécepteur de PGLYRP1 et montrent in vitro que l’activation de PGLYRP1 déclenche la voie d’activation TREM1-Syk Erk1/2-Stat3.