Anastasia Geladaris et al.

Une stratégie prometteuse pour contrôler la progression de la sclérose en plaques (SEP) est l'inhibition de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), impliquée dans l'activation des lymphocytes B et des cellules myéloïdes telles que les macrophages et les cellules microgliales. Dans cet article, les auteurs montrent le bénéfice d'une inhibition de BTK par la molécule evobrutinib dans le modèle d’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE). Les mécanismes moléculaires sous-tendant les effets de l'evobrutinib sur les cellules microgliales sont analysés. Par ailleurs, dans le modèle murin de démyélinisation toxique induit par la cuprizone les auteurs montrent que l'administration d'evobrutinib favorise l'élimination microgliale des débris myéliniques, autorisant ainsi une remyélinisation accélérée.

Noa Rachmian et al.

Dans cette étude, les auteurs ont utilisé la cytométrie de masse (CyTOF)  pour analyser le phénotype des cellules microgliales dans le modèle amyloïde 5XFAD de maladie d'Alzheimer. Dans ce modèle, cette étude a identifié des cellules microgliales sénescentes exprimant des niveaux élevés de TREM2 , mais présentant également une signature distincte des cellules microgliales engageant un programme d'activation associé à la pathologie (DAM pour "disease-associated microglia") dépendant de TREM2. Cette signature protéique microgliale, associée à un processus de sénescence cellulaire, a été retrouvée dans d'autres modèles murins de déclin cognitif, notamment le vieillissement physiologique et un modèle de tauopathie. Les souris KO pour TREM2 présentent moins de cellules microgliales sénescentes. Par ailleurs, le traitement des souris 5XFAD avec l'inhibiteur de la famille BCL2, ABT-737, améliore la cognition et réduit le nombre de cellules microgliales sénescentes et la neuroinflammation, sans altérer la microglie DAM. Ces résultats suggèrent que TREM2 est impliqué dans des processus distincts régulant l’activation microgliale dans des sens opposés. Ces nouvelles données doivent être pris en compte dans le choix de TREM2 comme cible thérapeutique.

Ermioni S. Arvanitaki et al.

Les auteurs de cette étude ont généré une lignée de souris présentant un KO microgliale et macrophagique du gène de réparation de l'ADN XPF-ERCC1. Chez ces souris, les cellules microgliales accumulent dans leur cytosol des fragments de chromatine et d'ADN double brin, fragments qui sont détectés par des récepteurs de type PRR (« pathogen recognition receptor »). Une réponse immunitaire de type anti-viral est ainsi déclenchée dans le cerveau âgé de ces souris. Par ailleurs, les auteurs montrent que les fragments d'ADN cytosoliques s’accumulant dans ces cellules microgliales sont encapsulés dans des vésicules extracellulaires (VE) qui peuvent transmettre leur contenu aux neurones et y déclencher la mort cellulaire via un mécanisme dépendant de l'Interféron de type I. Pour éliminer les fragments cytosoliques d’ADN double brin et prévenir ainsi la neuroinflammation qui en découle, les auteurs ont généré des VE permettant de délivrer aux cellules microgliales des molécules de DNase I. Dans ce modèle murin, l’administration de VE contenant de la DNAse I est suffisante pour prévenir la neuroinflammation, réduire l'apoptose neuronale et retarder l'apparition de symptômes neurodégénératifs associés à l’âge.  

Osama Al-Dalahmah et al.

La démence frontotemporale (DFT) est un groupe de démences incurables à début précoce et pouvant être causées par le dépôt intracérébral de protéine tau hyperphosphorylée. Cependant, les mécanismes conduisant à la dégénérescence des neurones chez ces patients restent largement inconnus. Dans cette étude, les auteurs ont d’abord réalisé une analyse RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq ») à partir de prélèvements post-mortem chez des patients porteurs de DFT liée à la mutation N279K de la MAPT (mutation MAPT-N279K). Des analyses biochimiques et métabolomiques ont ensuite été pratiquées sur des cultures de neurones humains porteurs de la mutation MAPT-N279K et dérivant de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs). Ces différentes approches ont permis d’identifier dans les neurones DFT un phénotype associé au stress oxydatif, à la phosphorylation oxydative et à la neuroinflammation, avec notamment une régulation à la hausse de la protéine ostéopontine (OPN). Dans des expériences de xénogreffe homme/souris, les neurones porteurs de la mutation MAPT-N279K survivent moins longtemps et suscitent une réponse microgliale accrue après transplantation dans le cerveau antérieur de souris. L’analyse RNA-seq sur cellule unique montre que la sur-expression d’OPN est associée à ce processus. De plus, le knock-down d’OPN par petit ARN en épingle à cheveux (shRNA = « short hairpin RNA ») améliore la survie des neurones et réduit l’activation microgliale. En démontrant les fonctions immunes et le rôle pathogène de l'OPN sécrétée par les neurones DFT, ces résultats ouvrent une nouvelle voie thérapeutique.

Lingxiao Wang et al.

Dans le système nerveux central, on désigne par le terme « macrophages associés aux bordures » (BAMs pour « border-associated macrophages”) les macrophages localisés dans les méninges (leptoméninges et dure-mère), les plexus choroïdes et les espaces péri-vasculaires. Durant le développement, ces macrophages dérivent initialement de progéniteurs issus du sac vitellin. Après la naissance, les BAMs sont ensuite renouvelés via des mécanismes qui ne sont pas encore bien compris. En utilisant la microscopie biphotonique in vivo et plusieurs stratégies de traçage des lignages cellulaires, les auteurs de cet article ont pu déterminer que les monocytes CCR2+ contribuent significativement au renouvellement des BAMs en situation non-physiologique. Après une déplétion expérimentale des BAMs, bien qu’une repopulation partielle par auto-renouvellement soit observée, l’essentiel de la repopulation des BAMs est assurée par les monocytes CCR2+. De plus, dans deux modèles distincts d’altérations cérébrales (compression cérébrale et sepsis) les auteurs montrent que les BAMs dérivant de monocytes CCR2+ survivent durablement après la perturbation initiale de l'homéostasie. Cette étude révèle ainsi que les monocytes CCR2+ à durée de vie courte peuvent se différencier en BAMs à durée de vie longue.