Quingle MA et al.

Des troubles neurologiques peuvent survenir assez fréquemment au décours d’une pneumonie aiguë sévère. Les auteurs montrent ici que ces atteintes neurologiques sont en partie attribuables au passage (à la translocation) de bactéries endogènes, c’est-à-dire appartenant à la flore bactérienne commensale depuis les poumons vers le cerveau. En utilisant une analyse métagénomique en composantes principales, des similitudes ont été trouvées entre les espèces bactériennes du cerveau et celles des poumons, indiquant que les bactéries détectées dans le cerveau peuvent provenir des poumons. Les auteurs ont également observé une altération des barrières sang-poumon et sang-cerveau, permettant aux bactéries endogènes des poumons d'envahir le cerveau pendant une pneumonie. Au plan transcriptomique, un programme d’activation en réponse à une infection bactérienne a été observé dans les cellules microgliales et les astrocytes, indiquant une perturbation de l'homéostasie cérébrale induite par les bactéries endogènes pulmonaires.

Kai Schlepckow PhD et al.

On considère depuis longtemps que la microglie exerce un rôle délétère dans la maladie d'Alzheimer. Cependant, l’analyse des gènes microgliaux conférant un risque génétique accru de maladie d'Alzheimer montre que la microglie exerce des fonctions protectrices. Ainsi, l'un des principaux gènes microgliaux associé au risque de maladie d’Alzheimer est TREM2. Les variants responsables d’une susceptibilité accrue à la maladie d’Alzheimer sont des mutations induisant une perte de fonction qui affecte la chimiotaxie, la phagocytose, le métabolisme énergétique et des lipides ainsi que la survie/prolifération des cellules microgliales. Des anticorps agonistes  anti-TREM2 ont été développés pour renforcer les fonctions microgliales protectrices chez les patients ayant des allèles de TREM2 intacts. Plusieurs anticorps agonistes de TREM2 sont en phase d’essais cliniques et les efforts actuels visent à obtenir un transport plus efficace de ces anticorps à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). Les données issues de modèles animaux, ainsi que les études de biomarqueurs chez les patients, suggèrent que le renforcement fonctionnel de TREM2 serait efficace aux stades précliniques de la maladie.

Zhang et al.

Le récepteur TREM2 est une protéine transmembranaire principalement exprimée par les cellules microgliales dans le cerveau. La forme soluble de TREM2, sTREM2, est augmentée dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Dans cet article, les auteurs identifient la transgéline-2 (TG2), exprimée par les neurones, comme étant le récepteur de sTREM2. En se liant à TG2, sTREM2 module la phosphorylation de tau en agissant sur la voie RhoA-ROCK-GSK3β. Chez la souris, la surexpression génétiquement déterminée de sTREM2 ou l’administration du peptide actif de sTREM2 liant TG2, prévient le développement des signes histologiques et cognitifs du modèle transgénique de tauopathie nommé P301S.

Liu et al.

Les mécanismes par lesquels l’allèle APOE4 confère un risque augmenté de maladie d’Alzheimer, sont imparfaitement connus. Les auteurs de cette étude ont utilisé des modèles murins de surexpression des différentes isoformes de l'Apoe dans les cellules microgliales et autres macrophages cérébraux. Cette approche a permis de démontrer un effet cellulaire autonome de l’Apoe3 sur l'activation microgliale. L'expression de l'ApoE3 dans les cellules microgliales et autres macrophages cérébraux améliore la fonction cognitive et réduit la pathologie amyloïde alors que l'expression simultanée de l'Apoe4 annule ces effets. L’analyse par RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq ») montre que dans les cellules microgliales et les macrophages cérébraux, l’expression d’Apoe3 induit une régulation positive des gènes impliqués dans la voie Interféron-gamma et dans la présentation antigénique.  En revanche, l’expression de l’Apoe4 régule négativement l’expression de gènes impliqués dans le système du complément et les fonctions lysosomales.