Yan Chen et al.

Les lésions de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) entraînent fréquemment l'accumulation de cellules microgliales rétiniennes dans l'espace sous-rétinien (espace virtuel localisé entre la rétine et l’EPR). Lors de recherches antérieures, les auteurs de cette étude ont souligné les fonctions protectrices des lymphocytes T γδ de la choroïde en réponse à une lésion de l'EPR. Dans cet article, les auteurs ont réalisé une analyse par RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq ») pour caractériser les profils moléculaires des cellules immunitaires localisées dans la choroïde de souris.  Les lymphocytes T γδ ont été identifiés comme principaux producteurs d'interleukine-17 (IL-17) dans la choroïde. Les cellules de l’EPR, stimulées par l’IL-17, sécrètent en retour de l’IL-6 et cette cascade cytokinique initie une reprogrammation métabolique des cellules microgliales sous-rétiniennes, renforçant leur capacité de métabolisme lipidique. La suppression spécifique du récepteur A à l'IL-17 (IL17RA) dans l'EPR conduit à une dysfonction de la microglie sous-rétiniennes et à des lésions de l'EPR. 

Emily J.Talbot

Au cours de maladies neurodégénératives liées au vieillissement et associées à un terrain génétique particulier, l’ADN peut être lésé et induire des réponses anormales qui empêchent sa réparation. Dans cette étude, les auteurs ont utilisé  cellules microgliales humaines dérivées  de cellules souches pluripotentes induites  (iPSCs = « induced plurioptent stem cells ») pour analyser les voies de signalisation microgliales associées à des  dommages persistants de l'ADN et à une déficience en kinase ATM (enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN). Ils démontrent que dans ces conditions expérimentales, l'ADN lésé à localisation cytosolique active la voie cGAS-STING, induit une réponse inflammation durable et la synthèse des chimiokines CCL5 et CXCL10. Les analyses transcriptomiques révèlent un enrichissement très significatif en gènes impliqués dans la migration cellulaire et dans la signalisation interféron de type I.

Yusuke Shimo

Les patients souffrant de pathologies psychiatriques liées au stress, comme par exemple la dépression, présentent une prévalence élevée de maladies auto-immunes. Pour explorer la relation entre stress et auto-immunité, les auteurs de cette étude ont analysé le sang et le cerveau de souris soumises à un stress social expérimental. Les souris sensibles au stress ont présenté des niveaux élevés d'anticorps sériques et une induction de la synthèse d'anticorps dans les ganglions lymphatiques drainant le cerveau. Des anticorps autoréactifs ciblant le tissu cerébral ont été mis en évidence dans le sang et le cerveau de ces souris. Par ailleurs, les auteurs ont observé que le taux intracérébral d’anticorps reconnaissant des antigènes cérébraux est corrélé à l’intensité des symptômes murins pouvant être assimilés à des manifestations dépressives. La déplétion en cellules productrices d’anticorps a permis d’amoindrir l’impact du stress sur le développement de manifestations dépressives chez ces souris. Enfin, de façon similaire à ce qui est observé chez la souris, les auteurs rapportent que dans le serum de patients dépressifs, les niveaux d'anticorps dirigés contre des antigènes cérébraux sont associés à la sévérité de l'anhédonie.

Yun Chen

Un récent article a rapporté le cas d’un individu porteur homozygote de la mutation APOE3 Christchurch (APOE3ch) et résistant à une forme autosomique dominante  de maladie d'Alzheimer causée par la mutation PSEN1-E280A . Le mécanisme de l’effet protecteur exercé par la mutation APOE3ch chez ce patient reste inconnu. Dans cet article, les auteurs ont généré une souris humanisée  knock-in pour l'APOE3ch et l'ont croisée avec des souris porteuses du modèle APP/PS1 caractérisé principalement par la présence de nombreuses plaques d'amyloïde-β (Aβ). Une tauopathie a ensuite été induite par injection intracérébrale de fibrilles tau dérivant du cerveau de patients Alzheimer.  Dans ce modèle, les auteurs rapportent que l'APOE3ch entraine une dyslipidémie périphérique et une réduction marquée de la pathologie tau associée aux plaques. L’activité phagocytaire de la microglie est renforcée autour des plaques et l’on observe une dégradation accrue des agrégats de tau du fait d’une liaison plus faible de l'APOE3ch aux protéoglycanes d'héparane sulfate.