Jastyn A. Pöpplau et al.

Dans l’espèce humaine, la plupart des fonctions cognitives impliquant le cortex préfrontal émergent pendant le développement postnatal tardif. Des preuves de plus en plus nombreuses établissent un lien entre cette maturation retardée et le fait que le développement préfrontal se poursuive jusqu’à la fin de l'adolescence. Cependant, on ne connaît que partiellement les mécanismes synaptiques sous-jacents qui orchestrent la mise en place et le réglage fin des capacités cognitives pendant l'adolescence. Dans cet article, les auteurs ont utilisé des approches d’optogénétique et d’électrophysiologie in vivo pour monitorer en continu l'activité préfrontale chez la souris, tout au long du développement postnatal. Ils ont observé que l’augmentation initiale de l'activité préfrontale était interrompue par une élagage synaptique massif réalisé par la microglie. Cette chute d’activité est suivie d’un réarrangement progressif des circuits synaptiques pour atteindre des motifs et une synchronie semblables à ceux de l’âge adulte. La déplétion pharmacologique de la microglie entraîne une perturbation durable de l'activité préfrontale, une altération de la morphologie neuronale et une diminution des capacités cognitives.

Jian Jing Siew et al.

 La galectine-3 (GAL3), une protéine se liant au β-galactoside, est impliquée dans la composante amyloïde de la maladie d’Alzheimer (MA). Son rôle dans la composante tauopathie de la MA reste inconnu. Dans cet article, les auteurs montrent que la GAL3 est surexprimée par les cellules microgliales dans les cerveaux de patients atteints de tauopathie et dans un modèle murin de tauopathie. En réponse à une stimulation par la forme phosphorylée de tau (pTau), des cellules microgliales dérivées de cellules souches pluripotentes induites sécrètent GAL3 sous forme libre ou associée à des vésicules extracellulaires (EV). La liaison de GAL3 à pTau renforce considérablement la fibrillation de tau et donc sa pathogénicité. Dans le modèle murin de tauopathie (THY-Tau22), l’analyse RNA-seq sur cellule unique (« single cell RNA-seq ») de l'hippocampe a permis d’identifier une sous-population microgliale associée à la synthèse de Gal3 en réponse à la forme fibrillaire (pathogène) de tau. Le KO de Gal3 chez les souris THY-Tau22 inhibe l'activation microgliale, améliore les troubles mnésiques et réduit le niveau de pTau ainsi que la perte synaptique.

B.WANG et al.

 Le facteur de transcription EB (TFEB) régule l'expression coordonnée d’un ensemble de gènes impliqués dans la biogénèse des lysosomes et le contrôle de leurs fonctions. L’ensemble de ces gènes forme un réseau fonctionnel nommé CLEAR pour « coordinated lysosome expression and regulation ». TFEB se lie à des séquences régulatrices spécifiques, les séquences CLEAR, localisées dans les régions promotrices des gènes CLEAR. Les gènes cibles régulés par TFEB comprennent notamment les sous-unités de l'ATPase vacuolaire (v-ATPase), essentielles pour l'acidification des lysosomes. Dans le modèle de tauopathie  P301S, l’analyse des cerveaux de souris par  RNA-seq sur cellule unique (« single cell RNA-seq ») a permis aux auteurs d’identifier trois sous-populations de cellules microgliales absentes chez les souris témoins. Ces sous-populations distinctes (ou programmes d’activation distincts) sont caractérisées par des gènes pro-inflammatoires et des gènes témoignant d’une activité lysosomale renforcée. Pour explorer la relation lysosome–immunité, les auteurs ont perturbé la signalisation TFEB–v-ATPase en créant une lignée de souris knock-in dans laquelle la séquence CLEAR d'une des sous-unités de v-ATPase, Atp6v1h, était mutée. Les mutants CLEAR ont présenté une réponse atténuée à TFEB, entraînant une acidification et une activité lysosomales altérées. Le croisement des mutants CLEAR avec les souris P301S a entraîné une accumulation de tau plus élevée mais une réponse microgliale diminuée. Ces résultats mettent en lumière une fonction physiologique de la signalisation TFEB–v-ATPase dans le maintien de l'homéostasie lysosomale et un rôle crucial du lysosome dans la mise en place de la réponse microgliale et immunitaire au cours de la maladie d'Alzheimer.

Rhonda L. McFleder et al.

 En utilisant un modèle murin et purement cérébral de la maladie de Parkinson (MP), les auteurs de cet article ont mis en évidence le transport d’agrégats pathogènes d’alpha-synucléine du cerveau à l'iléon de souris mâles. L'immunohistochimie a révélé que les agrégats d'alpha-synucléine sont contenus dans les cellules CD11c+ de l’iléon. L’analyse RNA-seq sur cellule unique (« single cell RNA-seq ») a ensuite révélé que le profil moléculaire des cellules CD11c+ iléales est similaire à celui des cellules microgliales. En utilisant des souris exprimant la protéine fluorescente photo-convertible Dendra2, les auteurs ont montré que dans ce modèle de MP, les cellules CD11c+ se déplacent du cerveau vers l'iléon.