Bulletin N°5
La microglie favorise l'élimination intracérébrale de Candida albicans via les récepteurs TLR4 et CD11b – Cell Reports – 31 octobre 2023
Les auteurs montrent que chez la souris, la mycose cérébrale induite par le Candida albicans est déterminée par des protéases aspartiques sécrétées (Saps) et par la molécule candidalysine. Les Saps perturbent les protéines des jonctions serrées de la barrière hémato-encéphalique (BHE) pour permettre l'invasion cérébrale du champignon Candida albicans. Les Saps hydrolysent également la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) en peptides similaires à l'amyloïde bêta qui se lient au récepteur de type "Toll Like Receptor 4 "(TLR4) microglial et favorisent la destruction du champignon. La candidalysine interagit avec l'intégrine CD11b exprimée par la microglie. Cette interaction favorise également l’élimination de Candida albicans dans le cerveau.
La microglie et le système du complément participent à la perte précoce des synapses cortico-striatales et la dysfonction cognitive dans la maladie de Huntington – Nature Médecine – 9 octobre 2023
Les auteurs mettent en évidence une perte sélective de connexions synaptiques entre le cortex et le striatum dans les tissus post-mortem de patients atteints de la maladie de Huntington. Cette perte synaptique est associée à une augmentation de l'activation et de la localisation synaptique des protéines du complément. De plus, dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) de patients atteints de Huntington, les niveaux de molécules pro-inflammatoire sont élevés dès le stade pré-symptomatique de la maladie. Dans des modèles murins où la huntingtin mutée est exprimée dans le cerveau, les auteurs démontrent le rôle pathogène de la protéine du complément C1q et du récepteur au complément CR3.
La réorganisation polarisée des microtubules transforme la morphologie des microglies réactives et favorise la libération de cytokines – Nature Communications – 9 octobre 2023
L’activation des cellules microgliales s’accompagne d’une perte de leur morphologie ramifiée caractéristique, modification qui est couramment utilisée pour détecter et quantifier l'inflammation dans le cerveau. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents et la relation entre la morphologie microgliale et les fonctions physiopathologiques de la microglie sont inconnus. Dans cette étude, le profilage protéomique de cellules microgliales activées par le lipopolysaccharide (LPS) identifie les voies de remodelage des microtubules comme un événement précoce induisant les changements morphologiques et fonctionnels de la microglie activée. Plus spécifiquement, en réponse au LPS, les cellules microgliales forment un réseau stable ancré au centrosome qui facilite le transport efficace des cytokines et leur libération. Les auteurs montrent que la kinase cycline-dépendante 1 (Cdk-1) agit comme un régulateur critique en amont du remodelage des microtubules microgliaux.
L’inhibition de la molécule PGLYPR1 promeut l’immunité anti-tumorale sans exercer d’effet facilitateur sur les processus auto-immuns – Nature Immunology – 12 octobre 2023
Les molécules co-inhibitrices et de points de contrôle immunitaire inhibent les fonctions effectrices des lymphocytes T dans le micro-environnement tumoral. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (« immune check-point inhibitors ») constitue une option thérapeutique efficace pour plusieurs cancers humains. Toutefois, ces traitements s’accompagnent d’effets indésirables prenant la forme de manifestations auto-immunes graves, ce qui limite leur utilisation. Dans cet article, les auteurs montrent que le gène PGLYRP1 codant pour la « protéine de reconnaissance du peptidoglycane 1 », est étroitement co-exprimée avec les gènes de molécules co-inhibitrices, suggérant que PGLYRP1 pourrait être une cible prometteuse pour l'immunothérapie du cancer. Chez la souris, le KO de Pglyrp1 conduit à une diminution de la croissance tumorale et une accumulation intra-tumorale des lymphocytes T CD8 effecteurs (lymphocyte T cytotoxiques). De manière surprenante, les souris Pglyrp1 KO sont également résistantes à l’induction d’une encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Les mécanismes mis en jeu impliquent les cellules myéloïdes via notamment leurs fonctions de présentation antigénique aux lymphocytes T.
L'intégrine α3 est nécessaire aux effets pathogènes exercés par les lymphocytes TH17 dans le modèle de l’EAE – HHS Public Access – 2 août 2016
L'Interleukine-23 (IL-23) est nécessaire aux effets pathogènes exercé par les lymphocytes Th17 dans le contexte de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Il a été démontré antérieurement que le blocage de l'IL-23 réduit le nombre de lymphocytes Th17 effecteurs dans le système nerveux central (SNC). Les auteurs du présent article, montrent que l'IL-23 est responsable de l’expression abondante d’intégrine αvβ3 par les TH17, intégrine nécessaire à la transmigration des TH17 depuis le sang vers le SNC. Les inhibiteurs de l'intégrine αvβ3 améliorent les signes cliniques de l'EAE, et un KO du gène codant pour l’intégrine β3 dans les lymphocytes CD4+ est suffisant pour bloquer l'induction de l'EAE. Par ailleurs, dans un modèle d’EAE transférée, les lymphocytes T CD4 KO pour l’intégrine β3 présentent une capacité amoindrie de migration vers le SNC et induisent des plages de démyélinisation plus petites.