Ze Cao et al.

Le syndrome de Rett (RTT) est un trouble neurodéveloppemental sévère principalement causé par des mutations du gène de régulation épigénétique MECP2. Dans cette étude, les auteurs montrent que dans des souris KO pour Mecp2, l'inhibition de la Kinase 1, Ripk1, exerce des effets protecteurs sur la survie et les fonctions motrices. Cet effet est lié à une inhibition de l’activation microgliale qui s’accompagne d’une production réduite de molécules pro-oxydantes, de cytokines pro-inflammatoires et des molécules Slc7a11, Slc38a1 et Gls, impliquées dans la libération de glutamate. En absence d’inhibition de Ripk1, les cellules microgliales déficientes en Mecp2 perturbent la transmission glutamatergique en produisant de larges quantités de glutamate.

Francesco Limone et al.

Les mutations de C9ORF72 constituent la cause la plus fréquente des formes familiales de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de la démence fronto-temporale (DFT).  Les patients atteints de SLA ou de DFT développent souvent des processus auto-immuns et inflammatoires qui peuvent précéder ou coïncider avec l'apparition des symptômes neurologiques. Dans cette étude, les auteurs ont analysé chez la souris l’impact d’un KO conditionnel de C9orf72 dans sept compartiments distincts de progéniteurs hématopoïétiques. La délétion de de C9orf72 dans le lignage myéloïde prévient la splénomégalie, la perte de tolérance immunitaire et la mortalité précoce. Les auteurs démontrent que C9orf72 joue également un rôle dans les cellules lymphoïdes en réduisant la production d'interleukine-17A (IL-17A) et la polynucléose neutrophile  (neutrophilie). La cytométrie de masse (CyTOF) identifie une élévation précoce et soutenue de la molécule de co-stimulation CD80 à la surface des macrophages, des monocytes et des cellules microglies de souris déficientes en C9orf72. La surexpression de CD80 est aussi observée au niveau des cellules microgliales de moelle épinière humaine chez des patients SLA porteurs d’une mutation de C9ORF72. Chez les souris C9orf72 KO, l’analyse RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq ») met en évidence dans différents sites anatomiques (moelle épinière, cortex cérébral, rate) et différents types cellulaires (cellules endothéliales, cellules microgliales, macrophages) une induction coordonnée de modules génomiques liés à la présentation antigénique et à l'immunité antivirale. Par ailleurs, la délétion de l’Il17a chez les souris déficientes en C9orf72 prévient la surexpression de CD80 dans la moelle épinière, réduit la neutrophilie et réduit le nombre de lymphocytes TH17 intestinaux. Enfin, l'administration systémique d'un anticorps neutralisant anti-IL-17A augmente les performances motrices et réduit la neuroinflammation chez les souris déficientes en C9orf72.

Zezhong Lv et al.

Dans cette étude, les auteurs montrent in vivo et in vitro que la stimulation optogénétique des cellules microgliales peut favoriser efficacement la clairance de la protéine amyloïde béta dans le parenchyme cérébral mais peut également induire une augmentation de la perte synaptique. Dans ces conditions expérimentales, l'inhibition concomitante de la fraction du complément C1q prévient spécifiquement la perte synaptique sans affecter l’élimination des plaques amyloïdes. Ces données révèlent la mise en jeu de voies de phagocytose indépendantes permettant respectivement la clairance microgliale de la protéine amyloïde béta et l’élimination microgliale de synapses.

Akindé René Lawrence et al.

Dans cette étude, les auteurs montrent que dans le cerveau fœtal de souris, les cellules microgliales s’accumulent dans les zones frontières délimitant des structures corticales distinctes. Dans ces zones frontières ou les zones corticales adjacentes croissent dans des directions différentes, les cellules microgliales engagent un programme d’activation spécifique et empêchent la formation de lésions cavitaires. Les mécanismes mis en jeu impliquent le gène Spp1 qui de façon intéressante est également exprimé par les cellules microgliales associées aux faisceaux d’axones post-nataux. La microglie et Spp1 contribuent ainsi à la réparation rapide de lésions cavitaires potentiellement induite par le stress morphogénétique physiologique.

Wei Wang et al.

 Le syndrome métabolique (SM) augmente le risque de démence et de troubles cognitifs via une interaction complexe entre facteurs génétiques et facteurs environnementaux, notamment nutritionnels. Le récepteur aux acides gras libres FFAR4 pourrait contribuer à ces interactions. Dans cette étude, les auteurs montrent d’abord que l'expression de Ffar4 est régulée négativement dans un modèle murin de SM associé à des troubles cognitifs. De la même façon, FFAR4 et régulé négativement chez des patients présentant un SM et des troubles cognitifs.  Les auteurs démontrent ensuite que le KO conditionnel de Ffar4 dans les cellules microgliales exacerbe les altérations cognitives et l'anxiété induites par un régime riche en graisses. A l’inverse, la surexpression microgliale de Ffar4 améliore ces anomalies.  Le mécanisme mis en jeu est une régulation de l'activation microgliale via la voie de signalisation NFKB-IFN-beta.

Tingting Liu et al.

L'inflammation est étroitement associée à de nombreux troubles neurodégénératifs. Cependant, il est difficile de définir si l'inflammation provoque, aggrave ou répond à la neurodégénérescence car les deux processus sont étroitement liés. Pour répondre à cette question, les auteurs ont utilisé un modèle d’inflammation cutanée afin d’observer comment ce tissu très richement innervé pouvait maintenir ses terminaisons nerveuses intactes en situation inflammatoire. Les auteurs démontrent que les axones sympathiques modulent l'inflammation cutanée en libérant de la norépinéphrine. Celle-ci exerce en retour une activité immunosuppressive sur les lymphocytes T γδ via le récepteur adrénergique β2. Une forte stimulation inflammatoire, induite par l'application d’imiquimod, un agoniste de TLR7, provoque toutefois une perte progressive des terminaisons axonales sympathiques.  La levée du frein physiologique exercé sur les lymphocytes T par ces terminaisons sympathiques initie alors une boucle de rétroaction positive conduisant à une accentuation de l’inflammation et de la perte axonale.