Bulletin N°12
Les scores de risque polygénique spécifiques de types cellulaires gliaux sont associés à des processus distincts dans la maladie d'Alzheimer- Nature Communications- 30 novembre 2023
De nombreux gènes de susceptibilité à la maladie d’Alzheimer (MA) ou associés à ses endophénotypes sont spécifiquement exprimés par les cellules microgliales ou les astrocytes. Toutefois, les mécanismes physiopathologiques sous-tendus par ce pattern d’expression glial restent peu connus. Dans cette étude, les auteurs ont déterminé les scores de risque polygénique spécifiques des types cellulaires gliaux dans la MA. Dans un ensemble de données autopsiques couvrant tous les stades de la MA (n = 1457), les auteurs ont montré que les scores de risque polygénique (SRP) astrocytaires et microgliaux sont tous les deux associés aux dépôts d’amyloïde-β, alors que seuls les SRP microgliaux sont associés à l’accumulation de Tau et au déclin cognitif. Dans un 2ième set de données obtenu chez des individus âgés sans troubles cognitifs (n = 2921), l’analyse par neuro-imagerie a montré que les SRP astrocytaires et microgliaux étaient associés à l’existence de dépôts d’amyloïde-β alors que seuls les SRP microgliaux étaient associés à l’accumulation de tau (signant de façon plus fiable une MA pré-clinique).
Article de revue - La neurobiologie de l'infection par le SARS-CoV-2 - Nature Reviews Neuroscience – 4 décembre 2023
À l'échelle mondiale, plus de 694 millions de personnes ont été infectées par le SARS-CoV-2 et 55 à 60 % d’entre eux ont développé la COVID-19. Depuis le début de la pandémie, en décembre 2019, différents variants préoccupants sont apparus et continuent de se manifester. Avec l'émergence de ces différents variants ainsi qu’un taux croissant de vaccination et d'infections antérieures, la symptomatologie neurologique aiguë de la COVID-19 a évolué. Néanmoins, 10 à 45 % des individus ayant eu une infection par le SARS-CoV-2 présentent une « affection post COVID-19 » chronique (encore appelé COVID long), pouvant comprendre des signes neurologiques centraux. A ce jour, il n'y a pas de preuve convaincante démontrant la présence de SARS-CoV-2 dans le système nerveux central des sujets atteints de COVID-19 ou d’affection post-COVID. Dans cette revue, les auteurs synthétisent les données actuelles relatives aux mécanismes immunitaires contribuant de façon indirecte aux atteintes neurologiques liées à la COVID-19. Les altérations de la barrière hémato-encéphalique, des cellules gliales et des lymphocytes cérébraux sont plus spécifiquement abordées.
L'inhibition du récepteur au CSF1 favorise la neuroinflammation et les déficits comportementaux dans un modèle murin de maladie du greffon contre l'hôte – Blood – 4 décembre 2023
La maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD pour « chronic graft versus host disease ») demeure une complication majeure de la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques. L’atteinte du système nerveux central (SNC) durant la cGVHD est liée à l’infiltration intra-cérébrale de macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMDM pour « bone marrow-derived macrophages ») du donneur et exprimant les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II. Les BMDM étant également des médiateurs de la cGVHD cutanée et pulmonaire, des essais cliniques évaluent actuellement l’effet d’anticorps bloquants ciblant le récepteur au CSF1, le principal facteur de croissance des macrophages. Les auteurs de cette étude ont testé chez la souris les effets thérapeutiques de cet anticorps sur l’atteinte cérébrale associée à la cGVHD. De manière inattendue, le blocage du récepteur au CSF1 a exacerbé la neuroinflammation et n’a pas amélioré les anomalies comportementales induites par la cGVHD. De plus, l’administration d’anticorps anti-récepteur au CSF1 a induit des anomalies comportementales chez des souris receveuses qui ne développaient pas de cGVHD. Ces anomalies ont également été observées chez des souris saines présentant un KO conditionnel du CSF1R (récepteur au CSF1) dans les cellules microgliales. Ces données révèlent un rôle important de la microglie homéostatique dans le maintien de fonctions neuronales physiologiques. Les auteurs proposent qu’un suivi neurologique soit réalisé chez les patients traités par anticorps anti-CSF1R.
Les cellules T méningées productrices d'interleukine-17 induisent un déficit cognitif dans un modèle murin d'hypertension – Nature Neuroscience – 4 décembre 2023
L'hypertension artérielle (HTN), une maladie touchant plus d'un milliard d'individus dans le monde, est aussi une cause majeure de déficit cognitif, suivant des mécanismes demeurant mal compris. Dans cette étude, les auteurs montrent que l’IL-17 est associée au développement de troubles cognitifs dans un modèle murin d'HTN induit par régime hypersodé. L’IL-17, dont des niveaux élevés sont mesurés dans le sang de patients atteint d’HTN, induit des altérations neurovasculaires et des fonctions cognitives chez les souris HTN. Cependant, ni l'IL-17 circulante ni la signalisation de l'angiotensine dans le cerveau ne peuvent expliquer ces altérations. En revanche, les auteurs démontrent le rôle délétère de l'IL-17 produite par les lymphocytes T localisés dans la tunique la plus externe des méninges, la dure-mère. Libérée dans le liquide céphalorachidien, l’IL-17 sécrétée par cette sous-population lymphocytaire induit des troubles cognitifs via l’activation des macrophages méningés. Dans le modèle murin d'HTN induit par régime hypersodé, la déplétion des macrophages méningés ou la délétion du récepteur à l’IL-17 dans les macrophages méningés, prévient l’altération des fonctions cognitives sans atténuer la pression artérielle.
Article de revue - Les lymphocytes T régulateurs du cerveau - Nature Reviews Immunology – 1 décembre 2023
Les lymphocytes T régulateurs (Tregs pour « T regulator cells ») jouent un rôle de contrôle de l’immunité adaptative dans de nombreux tissus. Un contingent de cellules Tregs est également présent au sein du cerveau. Ces Tregs cérébraux sont renouvelés via un flux entrant continu et acquièrent des spécificités phénotypiques signant leur localisation cérébrale. En plus de leurs fonctions suppressives locales sur l'immunité adaptative, les Tregs cérébraux atténuent la réactivité gliale en réponse à diverses altérations du tissu nerveux. Ils participent également à la régénérescence et à la réparation du tissu nerveux. Les Tregs cérébraux, de par leurs fonctions et leur plasticité, constituent ainsi une cible thérapeutique attrayante pour un large spectre d’affections neurologiques, depuis les maladies neuro-inflammatoires jusqu’aux pathologies neurodégénératives ou psychiatriques. Les modalités thérapeutiques actuellement en développement comprennent notamment l’administration exogène de Tregs et la stimulation des Tregs endogènes par l’ IL-2.