Alessandra De Leo et al.

Les cellules myéloïdes suppressives (MDSCs pour «myeloid-derived suppressor cells ») restreignent la réponse immune dirigée contre les cellules cancéreuses. Différents types de cellules myéloïdes peuvent exercer ce type d’activité suppressive. Dans cet article, les auteurs ont analysé, dans un modèle murin de glioblastome (GBM), la contribution de la microglie (MG) et des macrophages dérivés de monocytes (MDMs) dans ce processus immunosuppresseur. Les MDMs se sont révélés plus nombreux que les cellules MG aux stades tardifs de la tumeur et exerçant clairement une activité inhibitrice sur l’activation des lymphocytes T. L'analyse moléculaire et fonctionnelle a identifié une population de MDMs présentant une forte activité glycolytique, exprimant GLUT1 et exerçant une puissante activité immunosuppressive.  Des molécules dérivant des cellules GBM favorisent la glycolyse ainsi qu’une production de lactate et d'interleukine-10 (IL-10) par les MDMs. L'inhibition de la glycolyse ou de la production de lactate dans les MDMs altère l'expression d'IL-10 et lève l’inhibition exercée sur les lymphocytes T. Au plan mécanistique, les auteurs montrent que la lactylation des histones, stimulée par le lactate intracellulaire, favorise l'expression d'IL-10, elle-même nécessaire pour inhiber l'activation des lymphocytes T. L'expression de GLUT1 par les MDMs est induite en aval de la voie PERK - ATF4 qui est activée par des molécules dérivées des cellules GBM. Enfin, les auteurs montrent que la suppression de PERK dans les MDMs abolit la lactylation des histones, favorise l'accumulation de lymphocytes T intratumoraux et retarde la croissance tumorale.

Hao Jin et al.

Dans cet article, les auteurs identifient un circuit neuronal somato-cérébral régulant les réponses immunes périphériques. Dans ce circuit, selon la nature pro- ou anti-inflammatoires des cytokines présentes en périphérie, des populations distinctes de neurones vagaux sont activées et informent le cerveau d'une réponse inflammatoire naissante. En retour, le cours de cette réponse immune périphérique est modulée. L’invalidation génétique de ce circuit somato-cérébral entraîne une perte de contrôle des réponses inflammatoires périphériques. A contrario, l’activation de ce circuit permet une régulation neuronale étroite des réponses immunes. L’utilisation du RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq »), combiné à l'imagerie fonctionnelle, a permis de préciser les voies moléculaires de ce nouvel axe neuro-immunitaire. Grâce à cette caractérisation moléculaire, les auteurs ont pu réaliser une manipulation sélective de cet axe, permettant une suppression efficace des réponses pro-inflammatoires tout en renforçant les réponses anti-inflammatoires. Cette découverte offre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour une large gamme de pathologies immunitaires.

Xin Guan et al.

 Des études antérieures suggèrent que l'ADN mitochondrial oxydé (Ox-mtDNA) stimule la neuroinflammation et joue un rôle significatif dans l’extension des lésions ischémiques cérébrales. La cytidine/uridine monophosphate kinase 2 (CMPK2) régule la réplication de l'ADN mitochondrial, mais son rôle dans la neuroinflammation et les lésions ischémiques reste inconnu. Dans cet article, les auteurs montrent que l'expression de CMPK2 est régulée à la hausse dans les monocytes et les cellules microgliales dans les suites d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique, que ce soit chez l'homme ou dans un modèle murin d’ischémie cérébral.  Dans ce modèle murin, les auteurs ont réalisé un knock-down microglial inductible de Cmpk2 à l’aide d’un vecteur adénoviral dont l’expression est dépendante de la recombinase Cre. Ils ont pu ainsi observer que l’inhibition microgliale de Cmpk2 réduit la taille de la zone infarcie, améliore les tests fonctionnels et régule à la baisse la réponse neuro-inflammatoire. Au plan mécanistique, l’inhibition de Cmpk2 limite la formation d’Ox-mtDNA, et l'activation de l’inflammasome NLRP3 induite par les fragments d’Ox-mtDNA. Les auteurs ont réalisé un screening pharmacologique qui a permis d’identifier un inhibiteur de CMPK2 : l’acide nordihydroguaiarétique (NDGA). Chez la souris, l’administration de NDGA réduit la neuroinflammation et les lésions ischémiques. Par ailleurs, in vitro, le NDGA inhibe la réponse inflammatoire observable dans les monocytes humains issus de patients atteints d’AVC ischémique. 

Maria Joana Pinto et al.

Dans cet article, les auteurs décrivent et caractérisent un mécanisme microglial permettant une régulation de l'activité des synapses inhibitrices corticales. Cette régulation est réalisée via le TNFα dérivé des cellules microgliales et est déclenché par un signal purinergique agissant sur le récepteur P2X7 (aussi nommé P2RX7). Les auteurs démontrent que le sommeil induit un enrichissement synaptique des récepteurs GABAAR et que cet enrichissement est dépendant de l’expression microgliale de TNFα et de P2RX7. La déplétion spécifique du TNFα microglial altère les ondes lentes pendant le sommeil NREM (« non-rapid eye movement sleep ») et atténue la consolidation de la mémoire dans des tâches d'apprentissage dépendantes du sommeil. Ces résultats révèlent le rôle de la microglie dans : i) l’orchestration de la plasticité synaptique des récepteurs GABAAR durant le sommeil, ii) l’organisation des ondes lentes du sommeil et iii) la consolidation des processus mnésiques dépendant du sommeil.  

William Miller-Little et al.

Dans cette étude, les auteurs montrent que le blocage du récepteur à l'interleukine-1 (IL-1R) rend les souris atteintes d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) sensibles au traitement par le corticoïde de synthèse  dexaméthasone (Dex). L'IL-1β induit via STAT5  un programme transcriptionnel de résistance aux stéroïdes dans les lymphocytes TH17. En retour la production de cytokines pro-inflammatoires est favorisée et l’on observe une répression transcriptionnelle des gènes anti-inflammatoires habituellement induits par la Dex. La délétion spécifique de STAT5 dans les TH17 abolit ce programme transcriptionnel de résistance aux stéroïdes et rend les souris EAE sensibles au traitement par la Dex. Au plan mécanistique, les auteurs montrent que l'IL-1β agit en synergie avec la Dex pour favoriser l'expression STAT5-dépendante de CD69 par les TH17 et le développement de cellules TH17 CD69+ qui résident au sein du système nerveux central (SNC). Le blocage de l'IL-1R combiné au traitement par Dex élimine les cellules TH17 qui résident dans le SNC, réduit la sévérité de l'EAE et prévient les poussées. Enfin, les auteurs mettent en évidence des cellules résidentes TH17 CD69+ dans les lésions cérébrales de patients atteints de sclérose en plaques.