Lele Wu et al.

Les patients atteints de glioblastome sans mutation IDH1 ont un faible taux de survie à cinq ans en raison de l'infiltration de cellules immunitaires (microglies et macrophages associés au gliome) qui favorisent la croissance tumorale et la résistance aux traitements. Dans cette étude, les auteurs ont investigué dans un modèle murin de glioblastome le rôle du complexe formé par l’ARN non codant LOC105375914 (LOC) et la protéine de liaison à l'ARN DHX15. Ils démontrent que ce complexe joue un rôle physiopathologique crucial en établissant une boucle d’amplification entre les cellules cancéreuses et immunitaires. Le ciblage du complexe LOC-DHX15 à l’aide de petites molécules perméables à la barrière hémato-encéphalique perturbe le fonctionnement de cette boucle, entrave la survie des cellules cancéreuses et altèrent leurs propriétés de cellule souche. Cibler les interactions entre ARNs et protéines de liaison à l'ARN apparait comme une approche prometteuse non seulement pour les glioblastomes sans mutation IDH1, mais aussi pour d’autres applications potentielles au-delà des pathologies cancéreuses.  

Rebecca Batorsky et al.

Les situations d’activation immune maternelle peuvent être associées à des anomalies neurodéveloppementales via, le plus souvent, l’engagement de programmes d’activation microgliale anormaux. L’identification de biomarqueurs non invasifs reflétant la programmation microgliale dans le cerveau fœtal pourrait permettre un dépistage et, possiblement, un traitement de ces anomalies. En utilisant des approches génétiques de « fate mapping » (cartographie du devenir cellulaire), les auteurs de cette étude démontrent que la microglie foetale et les macrophages placentaires fœtaux (cellules de Hofbauer) partagent la même origine. Par ailleurs, l’analyse par RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq ») montre que ces 2 populations développent la même signature transcriptomique dans un modèle murin d'obésité induite par la suralimentation maternelle. Enfin, des analyses par data mining montrent que les signatures des macrophages résidents placentaires sont similaires chez la souris et l’humain. Les auteurs proposent que les cellules de Hofbauer, facilement accessibles à la naissance, pourraient fournir des informations précieuses sur les programmes d’activation microgliale survenus dans le cerveau fœtal. Leur analyse permettrait ainsi de faciliter le dépistage précoce de troubles neurodéveloppementaux à expression post-natale.

Kia M. Barclay et al.

Les données obtenues par RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq ») ont permis d’identifier différents programmes d’activation ou sous-populations microgliales. C’est le cas notamment des cellules microgliales associées au zone proliférative dans le cerveau en développement (PAMs pour « proliferative-region-associated microglia ») et des cellules microgliales associées aux maladies (DAMs pour « disease-associated microglia »). Il existe différents sous-types microgliaux au sein de ces catégories générales, mais leur caractérisation complète n’est pas achevée. Dans ce contexte, les auteurs de cette étude ont généré une lignée Cre inductible sous contrôle du promoteur de Clec7a et qui cible les PAMs et les DAMs. En utilisant cet outil, le profil moléculaire de différentes populations de cellules microgliales a pu être réalisé durant le développement cérébral et dans plusieurs modèles de maladies neurologiques. Cette approche a révélé des convergences et des différences contexte-dépendantes dans l'expression des gènes de PAMs et de DAMs. Enfin, en éliminant spécifiquement les DAMs dans un modèle de démyélinisation, les auteurs ont pu démontrer le rôle crucial de la microglie dans les processus de remyélinisation.  

Marvin Reich et al.

L'haplo-insuffisance en progranuline (PGRN) est un facteur de risque majeur pour la démence fronto-temporale caractérisée par une accumulation de protéine TDP43. Plusieurs stratégies thérapeutiques sont en développement clinique pour restaurer les niveaux de PGRN dans le système nerveux central, y compris la thérapie génique. Cependant, dans le contexte de la FTD, une limitation potentielle des approches par thérapie génique est la faible accessibilité du cerveau aux vecteurs vitraux. Dans ce contexte, les auteurs de cette étude ont développé un vecteur de type virus adéno-associé  (AAV)) ciblant le foie, afin d’obtenir une expression périphérique soutenue d'une variante de PGRN capable de pénétrer le cerveau via le récepteur de la transferrine (TfR). Les effets thérapeutiques de ce vecteur (AAV-PGRN-TfR) ont été testés dans deux modèles murins de FTD, à savoir les souris Grn KO et les souris double KO Grnx/Tmem106b . Ce traitement réduit les déficits de la fonction motrice, la phosphorylation aberrante de TDP-43, la dégradation protéique dysfonctionnelle, les anomalies du métabolisme lipidique, la gliose et la neurodégénérescence cérébrale. De plus, la transférabilité à l’humain de cette découverte a été testée avec succès dans un modèle in vitro utilisant des cellules microgliales dérivées de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) mutées co-cultivées avec des neurones dérivés d’hiPSC sauvages.

Rémi Porte et al.

L'infection chronique par Toxoplasma gondii (T. gondii) induit une réponse immune protectrice opérée par des lymphocytes T CD8+ résidents du cerveau (bTr pour « brain T resident »). Toutefois les mécanismes moléculaires mis en jeu dans cette réponse T CD8+ ne sont pas clairement définis. Pour répondre à cette question, les auteurs de cette étude ont utilisé un modèle murin d'infection latente par T. gondii conduisant à un contrôle efficace des parasites par les lymphocytes T CD8+. Des approches de déplétion par anticorps montrent que les lymphocytes T CD8+ circulants périphériques ne sont pas nécessaires au contrôle des parasites dans le cerveau pendant la phase chronique. Par ailleurs, les marqueurs de rétention CD69, CD49a et CD103 sont acquis séquentiellement par les lymphocytes bTr CD8+ dirigés contre T. gondii, tout au long de l'infection. Une majorité de ces cellules triple-positives CD69/CD49a/CD103 expriment également Hobit, un facteur de transcription associé à la résidence tissulaire. De plus, cette sous-population se développe de manière dépendante des lymphocytes T CD4+ et est corrélée à un contrôle efficace des parasites pendant la phase chronique de l’infection. L'inactivation conditionnelle de la présentation antigénique via les molécules MHC classe I et la molécule TAP montre que la présentation des antigènes parasitaires par les neurones glutamatergiques et la microglie régule l’acquisition de CD69/CD49a/CD103 par les bTr CD8+ en cellules.  Enfin, les analyses transcriptomiques par RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq ») révèlent que la résistance à l'encéphalite induite par T. gondii est associée à l'expansion d’une sous-population de bTr CD8+ présentant des caractéristiques de cellules souches.