Jean Paul Chadarevian et al.

Les stratégies de remplacement des cellules microgliales sont de plus en plus envisagées pour le traitement des microgliopathies primaires comme la leucoencéphalopathie héréditaire diffuse à sphéroïdes axonaux et cellules gliales pigmentées (ALSP pour « adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia »). Cette pathologie se développe chez des sujets porteurs de mutations fonctionnelles du gène CSF1R codant pour le récepteur au facteur de croissance myéloïde CSF1. Cependant, les modèles murins disponibles ne parviennent pas à reproduire la diversité des signes neuropathologiques et la réduction du nombre de cellules microgliales observées chez les patients. Dans cette étude, les auteurs ont généré un modèle murin xénotolérant (= tolérant à des xénogreffes) d’ALSP en introduisant une délétion de l'élément régulateur intronique de Csf1r. Ces souris développent presque toutes les caractéristiques pathologiques observées chez les patients atteints d'ALSP. De manière remarquable, la transplantation de progéniteurs de cellules microgliales dérivées de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) (iMG) restaure une signature microgliale homéostatique et empêche le développement de sphéroïdes axonaux, d’anomalies de la substance blanche, d’astrocytose réactive et de calcifications cérébrales. En outre, la transplantation de cellules iMG dérivées de patients ALSP et corrigés par CRISPR exerce les mêmes effets. 

David A.D. Munro et al.

Les auteurs de cette étude ont analysé le vieillissement cérébral chez des souris présentant une délétion de l'élément régulateur intronique du gène Csfr1 codant pour le récepteur au facteur de croissance myéloïde Csf1. Chez les souris mutées « FIRE » (pour «fms-intronic regulatory element ») l’absence de cellules microgliales n’a pas d’impact sur le profil transcriptomique des autres types cellulaires neuraux à l’âge adulte. En revanche, avec le vieilissement, des anomalies pathologiques s'accumulent dans le cerveau des souris mutées FIRE. Les astrocytes et les oligodendrocytes deviennent de plus en plus dysfonctionnels et l'intégrité de la substance blanche est altérée, ce qui reproduit de nombreuses caractéristiques pathologiques de la leucoencéphalopathie héréditaire diffuse à sphéroïdes axonaux et cellules gliales pigmentées (ALSP pour « adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia »). Le thalamus est particulièrement ciblé par ces anomalies neuropathologiques. On y observe notamment une atrophie tissulaire, une perte neuronale, des altérations vasculaires, une dysrégulation des fonctions astrocytaires et oligodendrocytaires ainsi que de nombreuses calcifications. La greffe de cellules microgliales de type sauvage protège d’un nombre important de ces changements pathologiques.

Jia-Rui Zhang et al.

Dans le modèle murin de dépression induit par défaite sociale, de précédentes études ont montré le rôle délétère de la signalisation microgliale induite par l'ATP extracellulaire (eATP) via la voie du récepteur P2X7 et l'assemblage de l'inflammasome NLRP3. Dans cette étude, les auteurs ont utilisé ce modèle pour étudier le rôle des contacts entre membranes associées aux mitochondries (MAMs) et réticulum endoplasmique (RE) dans l’activation microgliale et le développement de symptômes dépressifs. Dans ce modèle, les cellules microgliales de l’hippocampe présentent un stress du RE, des modifications des MAMs, des dommages mitochondriaux et la formation de complexes Ip3r3-Grp75-Vdac1 à l'interface RE-mitochondries. Toutes ces anomalies sont concomitantes des comportements de type dépressif. Exposer la microglie à l'eATP reproduit les mêmes anomalies. A l'inverse, la réduction génétiquement déterminée de l'expression microgliale de Grp75, induit une amélioration des comportements dépressifs, une diminution des contacts ER-mitochondries et une agrégation réduite de l'inflammasome NLRP3.

Marie Sarazin et al.

L'optimisme prudent qui suit les récents essais thérapeutiques anti-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer (MA) offre une lueur d'espoir après des années de déception. Bien que ces résultats encourageants constituent d’indiscutables progrès, ils soulignent également la nécessité d'améliorer l'efficacité clinique encore modeste des immunothérapies actuelles. Dans cet article de revue, les auteurs listent les étapes cruciales qui permettront de faire progresser la médecine de précision dans la MA. Ces étapes comprennent : i) la réévaluation du choix des cibles thérapeutiques en prenant en compte le rôle clé de la neuroinflammation et de l'immunité périphérique, ii) la stratification des patients via une meilleur prise en compte de la composante inflammatoire dans la future classification ATN(I) (amyloïde, tau et neurodégénérescence (et inflammation)) des biomarqueurs de la MA, et iii) la définition de critères cliniques et de biomarqueurs pronostiques plus précis qui reflètent mieux l'hétérogénéité de la maladie. Les immunothérapies de nouvelle génération devront aller au-delà de l'approche actuelle basée uniquement sur les anticorps et cibler simultanément les protéines pathologiques, la neuroinflammation et/ou le dialogue immunitaire entre périphérie et système nerveux central. De telles approches innovantes devraient être évaluées dans des essais cliniques thérapeutiques redessinés de manière appropriée afin d’intégrer soigneusement la composante neuro-immune.

Thomas Garton et al.

Les formes progressives de sclérose en plaques (SEP) sont caractérisées par une neuroinflammation chronique associée à une activation des cellules gliales. Les fonctions effectrices de la microglie, des astrocytes et des cellules du lignage oligodendrocytaire dans les formes progressives de SEP commencent à être définies. Dans cet article, les auteurs passent en revue les données récentes relatives aux interactions immuno-gliales qui sous-tendent la démyélinisation, l'échec de la remyélinisation et la neurodégénérescence. Ce travail de synthèse permet de mettre en lumière les mécanismes immunitaires communs et divergents par lesquels les cellules gliales acquièrent des phénotypes spécifiques associés à la maladie. Les avancées récentes révélant de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses pour le traitement de la SEP progressive et d'autres maladies neurodégénératives sont également discutées.